Este retrato es uno de los más importantes de la historia mundial de la pintura y se encuentra en la Galería Doria Pamphili, de Roma. Por su condición de pintor real, se la abrieron las puertas del Vaticano. Pintado en 1649, cuando Velázquez tiene 50 años, poco después de que Velázquez viajara por segunda vez a Roma, el retrato es, desde el punto de vista psicológico, un prodigio de penetración, que nos revela la actitud de desconfiada reserva y cautela de este Papa, a la sazón de 75 años ya cumplidos, con merecida fama de implacable. Una mirada terriblemente inquietante que denota firmeza y crueldad. Se dice que el Papa,  lo consideró un buen retrato, pero "troppo vero", "demasiado verdadero". El Papa, sentado, sostiene en su mano izquierda una carta dirigida a él, y mira fijamente al pintor. Desde el punto de vista pictórico, destaca la superposición de los distintos tonos de rojo de la vestimenta del pontífice, el terciopelo del sillón en el que está sentado y el fondo del cuadro, mezclados con blancos destellos luminosos. El pintor consigue en esta obra un uso de finísimas veladuras para componer las telas, y una pincelada muy suelta propia de la etapa final de Velázquez, ejecutadas con un control admirable.La gama cromática y la sabiduría del pintor al captar al personaje en toda su intensidad explican la enorme fama del cuadro y la influencia que tuvo en otros pintores, sobre todo en Francis Bacon, autor de una serie de recreaciones de este lienzo. El Papa, al finalizar la obra, quedó tan satisfecho que le otorgó la medalla del Pontificado y una cadena de oro. El lienzo sorprendió a los romanos y se le abrieron las puertas de la Academia de San Lucas y la de Virtuosi al Pantheon.