Es un ejemplo de la renovación de los conceptos pictóricos a inicios del siglo XVII: la obra es un compendio de las aspiraciones naturalistas nacidas de la Contrarreforma. La tela fue ejecutada para la capilla Laerte Cherubini de la iglesia romana de Santa Maria della Scala; pero, los carmelitas se escandalizaron ante la crudeza con la que el pintor había tratado a los personajes, en especial el de la Virgen, que se decía que el cuerpo de una mujer ahogada en el Tíber le había servido de modelo. El cuadro fue retirado de la capilla. Caravaggio ha despojado el tema del aparato mayestático que caracterizó las representaciones evangélicas de épocas anteriores. Los apóstoles y la Virgen - que son los mismos que los de La Madonna dei palafrenieri- son personajes del pueblo, tomados del natural en el estudio, siguiendo el procedimiento habitual de someterlos a una iluminación efectista -tenebrista- por medio de linternas. Pretende transcribir la emoción que un grupo de humanos siente por la muerte de un ser querido. Este concepto, demasiado avanzado para aquella época, concuerda con el de artistas de la Reforma protestante, entre ellos a Rembrandt, para quien también el tema evangélico tenía que quedar desposeído de todo lastre de irrealidad. Formalmente, la composición se aleja de los modelos establecidos; la cama no respeta el paralelismo al plano pictórico, sino que está situada oblicuamente para subrayar el dramatismo. Los apóstoles tampoco respetan la distribución en dos grupos ordenados en la cabecera y los pies de la cama. Desaparece toda referencia a la presencia de Cristo, a los ángeles y a cualquier otro elemento sobrenatural que modificase la cotidianidad de la escena. La pobreza evidente de los vestidos y las facciones populares de los apóstoles entraban en contradicción con la representación de la virgen como Reina de los Cielos. Ni tan siquiera algunos llevan calzado. El color rojo del vestido de la Virgen es un color asociado a las mujeres humildes y a las prostitutas, y sustituye al tradicional color azul asociado a la pureza mariana. Presenta a la Virgen como una mujer joven, humildemente vestida, descalza y el pelo al descubierto. Su cuerpo muestra los signos de la muerte: hinchazón del cuerpo y un rictus mortal en el rostro. En primer término, y entre sombras, aparece la figura de una mujer joven sentada, con la cabeza inclinada por el dolor; probablemente es María Magdalena, incluida en esta pintura por el interés del mecenas en una institución para mujeres descarriadas, vinculada a la iglesia de Santa Maria della Scala. En tercer lugar, los apóstoles: son once, ya que según los evangelios apócrifos, santo Tomás estaba cumpliendo misiones evangelizadoras. Sólo cinco se distinguen con claridad. San Juan, en la cabecera de la cama, y san Pedro y san Pablo se inclinan, traspasados de dolor, sobre el cuerpo de la Virgen. Nada distrae la sensación de dolor que transmite la pintura: la escena nos acerca al dolor digno de los humildes ante la muerte. Toda la escenografía respira austeridad: la silla de madera, la humilde cama, el caldero de cobre, el techo de madera... La presencia del cortinaje nos recuerda el carácter doméstico de este espacio, el dormitorio, y subraya que estamos ante un acontecimiento cotidiano en el que el milagro se hace evidente a través de las cosas más sencillas. La composición viene marcada por una gran diagonal que resigue el foco de luz, y por la distribución en tres franjas horizontales, la superior ocupada por el cortinaje, la central por los apóstoles y el cuerpo de la Virgen, y la inferior reservada a la figura de la Magdalena.- se trata de una composición en tríptico que desplaza el peso visual hacia la zona inferior de la pintura. El argumento principal de la historia está concentrado en el cuadrante inferior derecho. Un triángulo cuyos vértices son la mano de la Virgen, el extremo del vestido de la Magdalena y la diagonal principal ayuda a centrar el foco de atención de la historia. El desprecio de Caravaggio por las instrucciones y normas clásicas le llevó a utilizar para marcar la profundidad, una gradación de figuras que varían de tamaño en relación al primer plano, y un oscurecimiento del fondo, propio de la perspectiva aérea o atmosférica. Los pintores más clásicos le acusaron de pintar fondos oscuros para ocultar su incapacidad técnica de construir una verdadera prospettiva pictórica. Caravaggio juega con tres elementos para conseguir la unidad y claridad que exigía la poética barroca. El primero consiste en el hecho de atenerse a los datos de la realidad, es decir, al hecho de pintar lo que los ojos perciben. El segundo es el uso selectivo e interpretativo de la luz natural, que se convierte en un elemento estructural de la composición. El tercero es la utilización de recursos dramáticos que le ayudan a conmover los sentidos del espectador: colores cálidos, fondos oscuros que destacan las figuras del primer término, punto de vista en contrapicado para aumentar la sensación de profundidad y grandeza, distribución espacial no simétrica y obtención del equilibrio por el contraste de las masas cromáticas.