La fundación del Colegio de San Gregorio de Valladolid se la debemos a fray Alonso de Burgos, confesor de Isabel la Católica, Canciller Mayor del Reino y obispo de las sedes de Córdoba, Cuenca y Palencia. Muy vinculado al convento dominico de San Pablo, lugar en el que había recibido los grados canónicos, decidió construir cercano a esta institución el Colegio de San Gregorio, fundación aprobada por el papa Inocencio VIII en una bula de 15 de diciembre de 1487. El Colegio pronto se hizo con una respetable fama como centro de formación teológica para la Orden Dominica. No se conoce con exactitud quién dio las trazas del edificio, pero se apunta a Juan Guas o Simón de Colonia, autor de la sacristía en 1499.

La presencia del escudo de los Reyes Católicos, sostenido por leones y por el águila de San Juan podría tener una significación de propaganda política o podría ser una alusión a la dedicación del edificio a la Monarquía, a quien Alonso de Burgos nombró heredera y patrona del Colegio.

En el tímpano se representa a San Gregorio, en el centro, recibiendo la ofrenda de fray Alonso de Burgos, fundador del Colegio, presentado por santo Domingo de Guzmán. Al otro lado se ubica San Pablo.

El Colegio se organizaba alrededor de un patio central de planta cuadrada y dos alturas. La inferior presenta esbeltos pilares torsos sobre los que se apean arcos rebajados, con escasa decoración de bolas, cruces dominicas y lises en los capiteles, con escudos heráldicos de fray Alonso en las esquinas y centros de los paños. En la segunda altura encontramos el mismo esquema arquitectónico, pero los vanos están geminados y unidos entre sí por antepechos calados. Sobre los antepechos apoyan columnillas que soportan tímpanos con abigarrada decoración. El cuerpo alto se remata con un friso corrido con yugos y flechas, emblemas de los Reyes Católicos.