Sin duda, detrás de aquellas aspiraciones se ocultaba el deseo de conseguir entre sus conciudadanos la misma gloria que Donatello y Miguel Ángel, cuya obra aparecía colocada en tan emblemático espacio urbano. Pero a su astucia habría que sumar la vanidad del Gran Duque, que aceptó la idea y propuso que la figura representase el mito de Perseo y su victoria sobre Medusa a través de la inteligencia, uno de tantos personajes pertenecientes a la mitología griega que durante el Renacimiento fueron recuperados y traducidos, pasando a formar parte del repertorio habitual en los ambientes cultos de la época por sus valores ejemplarizantes acerca de algunas virtudes humanas, tales como la sabiduría, la osadía, el valor, la astucia, la fuerza, etc.

Perseo era hijo de Zeus y Dánae, fruto de una relación en la que el dios se metamorfoseó en lluvia de oro para conseguir penetrar en la torre en que tenía encerrada a Dánae su padre Acrisio, rey de Argos, para evitar su contacto con varones e impedir que se cumpliese la profecía del oráculo que vaticinaba su muerte a manos de su nieto. Cuando nació, el niño y la madre fueron arrojados al mar en un cofre que recaló en la costa del reino de Serifos, donde fueron recogidos por Dictis, en tanto que su hermano, el tirano Polidectes, gobernante de la isla, se enamoró de Dánae. Pasado el tiempo, siendo Perseo un adolescente, Polidectes urdió un plan para deshacerse de Perseo, que no veía con buenos ojos las pretendidas relaciones del tirano con su madre. Para ello, hizo circular la petición de que todos los pretendientes de la princesa Hipodamía, la mujer más bella de su tiempo, le regalasen un caballo, lo que motivó a Perseo a ofrecer, a falta de caballo, la mismísima cabeza de Medusa, una de las tres temidas Gorgonas que tenía la facultad de convertir en piedra a los hombres tan sólo con mirarles fijamente. Ante semejante osadía, Polidectes aceptó la oferta pensando que Perseo nunca regresaría triunfante de su empeño. Sin embargo, Zeus pidió ayuda a Atenea, diosa de la sabiduría y de la guerra, y a Hermes, dios mensajero protector del comercio y la astucia. La primera le regaló a Perseo un escudo metálico y el segundo una hoz-espada de acero bien afilada. Después de hacer confesar a las Grayas, tres ancianas hermanastras de las Gorgonas que compartían un sólo ojo y un sólo diente, el escondite de Medusa, Perseo recibió como regalo de las náyades un zurrón mágico, unas sandalias aladas y el casco de Hades, que convertía en invisible a quién lo colocara en su cabeza. En los dominios de la terrible Medusa, Perseo pulimentó su escudo hasta convertirle en un espejo y se enfrentó a ella con arrojo haciendo que su rostro se reflejara en él. Al clavarse su propia mirada Medusa se debilitó, momento que fue aprovechado por Perseo para cortar su cabeza y tomarla como botín, naciendo de los regueros de sangre Pegaso, el célebre caballo alado. El héroe fue perseguido por Esteno y Euríale, gorgonas hermanas de Medusa furiosas por el suceso, a las que pudo esquivar utilizando el casco de Hades.

La figura del héroe es rotunda, potente y vigorosa, con una anatomía atlética y viril en posición de contrapposto que capta el momento en que Perseo acaba de decapitar a Medusa, cuyo cuerpo pisotea, mostrando con gallardía su cabeza en público mientras sujeta la espada en su mano derecha, aún palpitante.  El modelado es exquisito, tanto en la descripción anatómica como en cada uno de los accesorios, alcanzando un grado sublime en el trabajo de las dos grandes cabezas, la del héroe con una impresionante cabellera ensortijada, un fantástico casco alado de gran fantasía y mostrando el gesto del vencedor, mientras que la de Medusa aparece con el cabello formado por serpientes y derramando sangre a borbotones en su garganta, aunque, lejos de aparecer monstruosa, se muestra como un rostro femenino propio de una diosa clásica y con los ojos cerrados y un gesto que insinúa resignación. El minucioso relieve de las cabezas contrasta con la fina superficie de las anatomías que reposan sobre un cojín que sirve de peana.  Otro tanto puede decirse de la impecable ejecución técnica, en la que se incluyen pequeñas aplicaciones doradas, casi desaparecidas.

Detrás del impactante resultado había quedado un arduo proceso de elaboración que el artista describe minuciosamente en su autobiografía. Parece ser que Cosme I mostró cierta incredulidad en que Cellini pudiera realizar, por la técnica de la cera perdida, el vaciado de bronce de la cabeza de Medusa, excesivamente alejada del cuerpo del héroe y todo un reto en la tarea de fundición. Para ello el escultor, que instaló el horno de fundición en su propia casa, llenó de cobre y bronce el horno, atizando un fuego tan intenso que amenazaba la casa por peligro de incendio. El proceso fue tan agotador que el escultor tuvo que permanecer en la cama con fiebres producidas por el esfuerzo, dejando pendiente del horno a un ayudante. Pero en ese momento la fundición, mal dirigida, comenzó a enfriarse, a lo que Cellini reaccionó extenuado reavivando el fuego e incrementando la colada con vasos de estaño, piezas de la vajilla y cuberterías de su propio ajuar, llegando a arder completamente el tejado de la vivienda. Cuando tras el esfuerzo titánico la obra se enfrió al cabo de dos días y se retiró el barro, la cabeza de Medusa, auténtica obsesión del escultor, estaba perfecta, apreciándose tan sólo algunos pequeños desperfectos en los dedos del pie derecho de Perseo, que tuvo que retocar días después. El resultado suponía el fundido de bronce de mayor tamaño conseguido hasta entonces, superando en complejidad a cualquier bronce realizado desde la antigüedad clásica, por lo que no es extraño que el escultor lo dejara firmado en la banda que recorre el torso del héroe.