Este gran cuadro está dividido en dos grandes zonas, por un lado en la parte alta se observa una zona celestial en donde aparecen Cristo, la Virgen, ángeles, santos y otros personajes ya fallecidos. En la parte inferior, la terrenal, se representa un entierro rodeado de personajes, unos eclesiásticos y otros civiles. El cuadro se pinta por encargo de Andrés Núñez de Madrid, párroco de la iglesia de santo Tomé, en Toledo. El lienzo iba a ir situado en una capilla lateral de la citada iglesia y debía representar el milagro que en 1323 ocurrió en aquella iglesia cuando se iba a enterrar a Gonzalo Ruiz de Toledo, señor de Orgaz: En ese momento bajan del cielo san Agustín y san Esteban, mientras se oía una voz que decía: “tal galardón recibe quien a Dios y a sus santos sirve”,  y lo entierran ellos mismos con sus propias manos. Por lo tanto el cuadro ha de representar esta escena con el fin de informar al visitante el hecho extraordinario que ocurrió en ese lugar, a la vez que le recuerde que ciertas virtudes, como la caridad o el rezo a los santos, son razones de peso para poder alcanzar la vida eterna, motivo por otra parte de que se produjese el milagro. Las razones de que este encargo se realizase en 1586 habría que buscarse el pleito que años atrás mantuvo el párroco Núñez con los vecinos de Orgaz al negarse éstos a continuar beneficiando a la iglesia de Santo Tomé, tal y como lo había dejado escrito su señor antes de morir. Este pleito es ganado por Núñez, quien a partir de ese momento, decide levantar una capilla sobre la tumba.
El Greco hace uso de una luz artificial e intelectual tomado de la tradición manierista. La parte celestial tiene una luz diáfana que no emana de una fuente en concreto; en la parte terrenal parecen el cuerpo del señor de Orgaz y los santos más iluminados que el resto así como las caras de los personajes representados. Esta iluminación no pertenece a la observación natural; de haber sido así, las antorchas que portan algunos individuos hubiesen modificado la luminosidad del cuadro creando unos contrastes entre  luces y sombras. El Greco por tanto utiliza este recurso  de una forma artificial que inquieta al espectador y le hace atraer la mirada hacia unas escenas determinadas.
Es indudable que El Greco conoce la obra de Miguel Ángel tras su estancia en Roma, y conoce a otros manieristas; también sabemos que en su biblioteca se guardaban algunos tratados al respecto en donde anotó su conformidad con estos postulados. Esto se observa en el alargamiento de las figuras, con lo que busca la belleza de las formas a través de la estilización de éstas, o en el empleo de escorzos violentos, como en el ángel que conduce el alma del señor de Orgaz o en algún otro ángel. El hecho de cortar las figuras, como se observa en las partes laterales del cuadro, también es manierista, así como el pretender llenar todo el espacio pictórico de las escenas.
En resumen, estamos ante una obra de la fase final de la carrera pictórica del Greco, en la que se recogen las influencias bizantinas de sus comienzos (pintura religiosa), romanas, venecianas o escurialenses, todo ello dentro del sentir de la Contrarreforma.