Los dominicos se instalaron en Salamanca a mediados del siglo XIII. En el actual solar del convento, ocupado por la iglesia parroquial de San Esteban, levantaron el primitivo convento, luego derruido para construir el actual, en 1524 por iniciativa del cardenal Fray Juan Álvarez de Toledo. Su construcción se extendió hasta 1610, participando en ella Fray Martín de Santiago, Rodrigo Gil de Hontañón, Juan Ribero de Rada y Pedro Gutiérrez. No obstante, la planta y diseño es de Juan de Álava quien comienza la obra en 1524, lo cual lo demuestra el plano conservado de este mismo maestro. Rodrigo Gil de Hontañón se ocuparía de la cabecera y el crucero con el cimborrio. Aunque se le considera un excelente ejemplo del estilo plateresco, lo prolongado de sus fases constructivas explica la mezcla de estilos que van desde el gótico final hasta el barroco, estilo éste poco apreciable en su arquitectura pero bien presente en el retablo mayor obra de José de Churriguera.