Sobre el tabularium de la época de la Republicana romana y ocultando el palacio medieval, cuando en 1538 Pablo III confió el proyecto a Miguel Ángel, este cambió la orientación del palacio dirigiéndolo hacia la ciudad baja, donde ya se concentraba la vida de la ciudad, y se olvidándó del foro romana que queda a sus espaldas. El nuevo foco de atención no será ya el foro romano del pasado, sino la basílica de san Pedro del Vaticano que se observa desde aquí, nuevo centro de importancia. El Palacio fue restaurado incorporándole una nueva escalinata doble y moviendo el campanario hasta el eje central del edificio. La escalera cumple, además de la función evidente, que es proporcionar un acceso monumental al aula del Senador, la de ser una pieza de articulación entre el palacio y la plaza. Además ofrece un magnífico fondo de escena, tanto por su forma como por las esculturas (los ríos Nilo y Tíber) que se integran en ella, y su rellano superior sirve de púlpito para oradores. En la hornacina central se colocó a Minerva, pero será sustituida por la dios Roma. Nunca se pensó en poner ahí una fuente por la sencilla razón de que el agua no llegaba a esta zona. La nueva fachada consiste en una máscara adosada, aunque reflejando la antigua estructura, con un robusto basamento y remarcando las torres laterales, todo atado con pilastras de orden gigante. Cuando en 1563 comenzaron las obras, Miguel Ángel tenía ya ochenta y ocho años y se encargó la dirección de obra a Guidetto Guidetti. Al morir el maestro (1564) la responsabilidad pasó a Giacomo della Porta hasta su conclusión (1568). Aunque la fachada sufrió cambios y conserva algunas ideas de Miguel Ángel, es obra principalmente de Giacomo della Porta y de Girolamo Rinaldi

Miguel Ángel también transformó radicalmente el palacio de los Conservadores. La fachada medieval fue totalmente transformada desde las claves del manierismo del renacimiento tardío. Pilastras, columnas, arcos, dinteles, todo con diferentes escalas y tamaños, se conjugaron en un soberbio ejercicio compositivo. En este caso, el resultado es bastante fiel a la idea original de Miguel Ángel, salvo por la necesidad de construir una gran sala central que llevó a Giacomo della Porta a plantear una ventana mayor que el resto y diferente, proporcionando al edificio una axialidad de la que carecía la original.

El palacio Nuevo se comenzó muchos años después, cuando Clemente VIII consiguió la financiación necesaria. Las obras se alargaron considerablemente y pasaron nada menos que cinco papas hasta que se concluyeron en 1654. La fachada siguió las indicaciones que había establecido Miguel Ángel, que eran un fiel reflejo de la del Palacio de Conservadores.