El entierro de Cristo fue pintado por encargo de Atalanta Baglioni, en memoria de su hijo Grifonetto, muerto en 1500,  en el transcurso de las luchas intestinas que se desarrollaron en Perugia, para la capilla que dicha familia poseía en la iglesia de San Francesco. El conjunto quedó concluido en 1507, de modo que su realización tuvo lugar en Florencia. El esquema general de la composición deriva de la Piedad de Perugino, pintada en 1495, que se conserva en la Galeria Pitti de Florencia, si bien el tratamiento de las figuras, sintético y expresivo, es puramente rafaelesco.

A la izquierda, la obra de Rafael; a la derecha, la Piedad de Perugino.

El pintor realizó gran numero de dibujos preparatorios para cada una de las figuras, los cuales se conservan en diversos museos. Prueba del éxito obtenido por el cuadro la proporcionaran numerosas copias antiguas del mismo, así como la utilización de algunos de sus elementos compositivos por otros artistas del momento.