La batalla de Issos fue un encuentro armado entre el ejército macedonio de Alejandro Magno y el persa de Darío III Codomano, en el año 333 a. C. El mosaico, pese a su buen estado de conservación, desgraciadamente no podemos saber cómo era completo el mosaico. Hay algunas zonas perdidas que no se pueden recuperar, ya que no hay vestigios documentales, ni mucho menos gráficos, que atestigüen cómo era y nos ayuden a completarlo.

Este retrato es uno de los más representados en la historia del arte clásico. Se encuentra de perfil, con un gran ojo que se pinta como si estuviera de frente. Va vestido de militar, con una representación de Medusa en su armadura, que es un arquetipo de las imágenes reales en el arte griego. Va montado sobre Bucéfalo, su caballo.

Darío, líder persa, se representa en un carro. Está mandando sus tropas a huir y tiene el brazo levantado en una actitud sin determinar, aunque se cree que podría haber tirado una jabalina. El carro de Darío está tirado por caballos, que están encabritados corriendo para huir. Da muchísimo movimiento a la escena de guerra y por esta gran calidad expresiva este mosaico se ha convertido en uno de los mejores de la historia del arte.